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Editando el genoma con CRISPR para curar la anemia de células falciformes

En Estados Unidos se ha utilizado por primera vez la tecnología de CRISPR para tratar a una paciente con anemia de células falciformes (ACF), lo que marca el ensayo inaugural de la tecnología de edición de genes realizada por la industria farmacéutica occidental.  

CRISPR

CRISPR es una herramienta para la edición del genoma que brindan a los científicos la capacidad de cambiar el ADN de un organismo. Esta tecnología permiten agregar, eliminar o alterar material genético en ubicaciones particulares del genoma. El sistema CRISPR ha generado mucha emoción en la comunidad científica porque es más rápido, más barato y más preciso y más eficiente que otros métodos de edición genómica existentes.  

Anemia de células falciformes

La anemia de células falciformes es un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos sanos son redondos y se mueven a través de pequeños vasos sanguíneos para transportar oxígeno a todas las partes del cuerpo. En alguien que tiene ACF, los glóbulos rojos se vuelven duros y pegajosos y se ven como una herramienta de granja en forma de C llamada «hoz».

Las células falciformes mueren temprano, lo que provoca una escasez constante de glóbulos rojos. Además, cuando viajan a través de pequeños vasos sanguíneos, se atascan y obstruyen el flujo sanguíneo. Esto puede causar dolor y otros problemas graves como infección, síndrome torácico agudo y accidente cerebrovascular.

El gen de las células falciformes se transmite de una generación a otra en un patrón de herencia llamado «autosómico recesivo». Esto significa que tanto la madre como el padre deben transmitir la forma defectuosa del gen para que un niño padezca esta afección. 

Como funciona

Para este estudio, los investigadores están utilizando células tomadas de la médula ósea de la paciente que han sido genéticamente modificadas con CRISPR para hacer que se active el gen de la hemoglobina fetal, una proteína que generalmente solo producen los fetos y los bebés durante un corto tiempo después del nacimiento.  

La esperanza es que esta proteína compensará la proteína defectuosa que causa la enfermedad de células falciformes y permitirá a los pacientes vivir normalmente por el resto de sus vidas.  

Probablemente pasarán varios meses antes de que los investigadores detecten los primeros signos de si las células genéticamente editadas están produciendo niveles útiles de la proteína e incluso más tiempo para saber si las células están mejorando la salud de los pacientes. Y probablemente llevará muchos años saber si los beneficios duran toda la vida, como se espera.  

Para mas información:  

www.npr.org

Genetics Home Reference

www.cdc.gov

Glosario de tipos de herencia

En este breve glosario encontrarás las definiciones de los tipos de herencia más conocidos.

Dominancia: 

Los individuos reciben dos versiones de cada gen, conocidos como alelos, uno de cada padre. Si los alelos son diferentes y solo uno se expresa (se manifiestan sus características) a este gen se le llama dominante.


Recesividad: 

Los individuos reciben dos versiones de cada gen, conocidos como alelos, uno de cada padre. Si los alelos son diferentes y uno de ellos no se expresa (se manifiestan sus características) se le denomina recesivo. En el caso de un trastorno genético recesivo, un individuo debe heredar dos copias del alelo mutado para que la enfermedad esté presente.

Codominancia:

Se presenta cuando ninguno de los 2 alelos domina al otro y ambos se expresan (manifiestan sus características) cuando el genotipo es heterocigoto. 

Ejemplo: En el grupo sanguíneo si una persona hereda los alelos A y B, su genotipo será heterocigoto y su tipo de sangre será AB.


Dominancia incompleta:

Se presenta cuando el fenotipo (apariencia) del heterocigoto cae entre los fenotipos de los homocigotos.

Nota: El heterocigoto no debe ser necesariamente intermedio entre los fenotipos de los 2 homocigotos, podría tener un matiz de rojo ligeramente más claro o un rosa mas pálido.


Alelos letales:

El alelo causa la muerte del organismo en un estadio temprano del desarrollo (a menudo antes del nacimiento) y, por consiguiente, algunos genotipos pueden no aparecer en la progenie.


Epistasia:

Es un efecto causado por la interacción de genes donde un gen enmascara (oculta) el efecto de otro gen de un locus diferente.


Herencia influída por el sexo:

Los genes están en los autosomas (cromosomas no sexuales) y se heredan según las leyes de Mendel pero se expresan de manera diferente en hembras y machos. Una excepción conocida es la alopecia androgenética 2, ya que, el alelo responsable se encuentra en el cromosoma X.


Herencia limitada por el sexo:

Los alelos están en los autosomas  pero solo se expresan en un sexo determinado.


Ejemplo: En las gallinas domésticas el plumaje del gallo es un rasgo autosómico recesivo limitado por el sexo a los machos. Como el rasgo es autosómico, los genotipos de machos y hembras son iguales, pero los fenotipos producidos por estos genotipos difieren en machos y hembras.

Herencia citoplasmática:

Los fenotipos de la descendencia son determinados totalmente por el progenitor materno, nunca por el paterno (la fuente del polen). Se ha observado en plantas (herencia variegada) y en el proceso del desarrollo de caracoles.

Para mas información:

https://www.genome.gov/genetics-glossary

Benjamin A. Pierce. (2014). Genética un enfoque conceptual. Madrid, España: Panamericana.

Embriones humano-animales podrán llegar a nacer

Un científico japonés que trabaja con células madre es el primero en recibir el apoyo del gobierno para crear embriones de animales que contienen células humanas y trasplantarlos a animales sustitutos.


El objetivo

Hiromitsu Nakauchi, quien dirige equipos en la Universidad de Tokio y la Universidad de Stanford, planea cultivar células humanas en embriones de ratón y rata y luego trasplantarlos en animales sustitutos.

El objetivo final de Nakauchi es producir animales con órganos hechos de células humanas que eventualmente puedan ser trasplantadas a personas.

Hiromitsu Nakauchi

La revocación de la prohibición

Hasta marzo, Japón había prohibido explícitamente el crecimiento de embriones animales que contienen células humanas más allá de 14 días o el trasplante de dichos embriones en un útero sustituto.

Ese mes, el Ministerio de Educación y Ciencia de Japón emitió nuevas pautas que permiten la creación de embriones humanos-animales que pueden ser trasplantados en animales sustitutos y llevados a término.

Ya hay camino recorrido

Los embriones híbridos humano-animales se han creado en países como los Estados Unidos, pero nunca llegaron a término. Aunque el país permite este tipo de investigación, los Institutos Nacionales de Salud han tenido una moratoria para financiar dicho trabajo desde 2015.


Los experimentos de Nakauchi son los primeros en ser aprobados bajo las nuevas reglas de Japón, por un comité de expertos en el ministerio de ciencia. Se espera la aprobación final del ministerio el próximo mes.

Lento pero seguro

Nakauchi dice que planea proceder lentamente, y no intentará llevar a término ningún embrión híbrido por algún tiempo. Inicialmente, se van a cultivar embriones de ratones híbridos hasta los 14,5 días, cuando los órganos del animal están formados en su mayoría y estén a punto de nacer.

Se van a realizar los mismos experimentos en ratas, haciendo crecer los híbridos a corto plazo, unos 15,5 días. Más tarde, Nakauchi planea solicitar la aprobación del gobierno para cultivar embriones híbridos en cerdos por hasta 70 días.


«Es bueno proceder paso a paso con precaución, lo que permitirá tener un diálogo con el público, que se siente ansioso y tiene preocupaciones», dice el investigador de política científica Tetsuya Ishii de la Universidad de Hokkaido en Sapporo, Japón.


Preocupaciones éticas

Algunos bioeticistas están preocupados por la posibilidad de que las células humanas puedan desviarse más allá del desarrollo del órgano objetivo, viajar al cerebro del animal en desarrollo y potencialmente afectar su cognición.


Nakauchi dice que estas preocupaciones se han tenido en cuenta en el diseño del experimento. «Estamos tratando de generar órganos específicos, por lo que las células van solo al páncreas».

La estrategia

La estrategia que se está explorando es crear un embrión animal que carece de un gen necesario para la producción de un órgano como el páncreas.

Luego inyectar células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPS) en el embrión.

Las células iPS son aquellas que se han reprogramado a un estado de tipo embrionario y pueden dar lugar a casi todos los tipos de células.

A medida que el animal se desarrolla, utiliza las células iPS humanas para fabricar el órgano, que no puede producir con sus propias células.


En 2017, Nakauchi y sus colegas informaron la inyección de células iPS de ratón en el embrión de una rata.

En este experimento la rata formó un páncreas hecho completamente de células de ratón. Nakauchi y su equipo trasplantaron ese páncreas nuevamente a un ratón que había sido diseñado para tener diabetes. El órgano producido por ratas pudo controlar los niveles de azúcar en la sangre, curando efectivamente al ratón de diabetes1.

Experimentos recientes


Pero lograr que las células humanas crezcan en otra especie no es fácil. Nakauchi y sus colegas habían colocado células iPS humanas en embriones de ovejas que habían sido diseñados para no producir páncreas. Pero los embriones híbridos, cultivados durante 28 días, contenían muy pocas células humanas y nada que se asemejara a los órganos. Probablemente esto se debió a la distancia genética entre humanos y ovejas, dice.


Se ha determinado que no es viable llevar a término embriones híbridos humano-animales utilizando especies evolutivamente distantes como cerdos y ovejas.

Cuando se hace esto el resultado es que las células humanas se eliminan de los embriones del huésped desde el principio.

«Comprender la base molecular y desarrollar estrategias para superar esta barrera será necesario para avanzar en el campo», dice Wu.


Nakauchi dice que la aprobación en Japón le permitirá atacar este problema. Experimentará con células iPS en etapas sutilmente diferentes y probará algunas células iPS genéticamente modificadas. Esto con el fin de tratar de determinar qué limita el crecimiento de células humanas en embriones animales.

Para mas información:

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3

https://dx.doi.org/10.1038/nature21070

El hombre elástico

Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) son un grupo de enfermedades que afectan el tejido conectivo, que apoya la piel, huesos, tendones, ligamentos, vasos sanguíneos y otros órganos. Los signos y síntomas del síndrome varían según el tipo de síndrome de EDS y van desde articulaciones que son un poco sueltas a problemas muy graves. La mayoría de los tipos tienen articulaciones que se pueden mover más de lo normal (hipermovilidad) principalmente en el tipo llamado síndrome de Ehlers-Danlos tipo hipermóvil (EDS tipo III).

Síntomas

Actualmente se reconocen 13 tipos diferentes de este síndrome. Algunas personas pueden ser levemente afectados, mientras que otros pueden tener problemas graves y potencialmente mortales. Los principales síntomas están asociados con problemas en las articulaciones y la piel. Las señales y síntomas varian entre los diferentes tipos, pero de forma general pueden ser:

  • Piel suave, «aterciopelada»
  • Piel muy elástica
  • Piel frágil que se hiere fácilmente o moretones frecuentes
  • Mala cicatrización de heridas
  • Curvatura anormal de la espalda (escoliosis) desde el nacimiento
  • Fragilidad de la esclerótica del ojo
  • Prolapso de la válvula mitral

Causas del EDS

Los síndromes de Ehlers-Danlos son causados por mutaciónes en varios genes diferentes dependiendo del tipo específico:  ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, PLOD1 y TNXB. En algunos casos no se conoce el defecto genético.

Las mutaciones en estos genes cambian la estructura, la producción o la transformación de colágeno o proteínas que se relacionan con el colágeno. El colágeno da estructura y resistencia a los tejidos conectivos en todo el cuerpo. Un defecto en el colágeno puede debilitar el tejidoconectivo en la piel, los huesos, vasos sanguíneos, y órganos, resultado en las características de la enfermedad.

Herencia

Debido a que las mutaciones se presentan en distintos genes los modos de herencia van cambiando según en tipo de EDS y pueden ser autosómicas recesivas, dominantes y ligadas al cromosoma X.

Personas famosas

Quizá la persona mas famosa con el síndrome de Ehlers-Danlos es Gary Turner, quien actualmente posee el récord mundial Guinness por haber estirado la piel de su abdomen hasta una longitud total de 15.87 cm.

Para mas información:

https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12323/sindrome-de-ehlers-danlos

https://www.omim.org/search/?index=entry&start=1&limit=10&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&search=Ehlers-Danlos+type+hypermobility

La enfermedad del hombre árbol

La enfermedad del hombre árbol o Epidermodisplasia Verruciforme (EV ) es una genodermatosis (conjunto de enfermedades de origen genético que producen manifestaciones en la piel y con frecuencia también en otros órganos) poco común que provoca lesiones similares a las verrugas planas y a la pitiriasis versicolor.


Esta enfermedad se ha reportado como autosómica recesiva y se debe a una mutación en gen TMC6 localizado en cromosoma 17. Aunque también se han visto casos esporádicos donde se comporta como autosómica dominante o ligada al cromosoma X. Las mutaciones favorecen la infección crónica por el virus del papiloma humano (VPH) específico para la Epidermodisplasia Verruciforme. Los individuos afectados tienen verrugas cutáneas diseminadas que no ceden espontáneamente, a diferencia de lo que sucede en las personas sanas. Los defectos se atribuyen a una deficiencia en la inmunidad celular.

La enfermedad inicia con lesiones que son sólo manchas escamosas localizadas en cara y cuello. Con el tiempo aumentan en número y tienden a evolucionar a pápulas, semejando verrugas planas de color rosado a pardusco, de pocos milímetros, de superficie lisa. Posteriormente se extienden a dorso de las manos, antebrazos, rodillas, piernas y dorso de los pies. Estas verrugas que inician con un tamaño pequeño pueden llegar a extenderse hasta cubrir las extremidades.

Debido a que la enfermedad es poco común (menos de 300 casos publicados en todo el mundo), no se han especificado sus características epidemiológicas en detalle. 

No existe un método totalmente efectivo contra la Epidermodisplasia verruciforme, pero se ha sugerido el tratamiento más eficaz: Acitretina (Soriatane) para 6 meses de duración, debido a su efecto antiproliferativo y la diferenciación que induce. Los interferones también se puede utilizar eficazmente con los retinoides. Hay otros métodos de tratamiento contra la EV, sin embargo, lo más importante, es la educación del paciente, su diagnóstico precoz y la extirpación de las lesiones tumorales como prioridad para prevenir el desarrollo de tumores cutáneos.

Para más información:
https://www.omim.org/entry/226400?search=epidermodysplasia%20verruciformis.&highlight=epidermodysplasia%20verruciformi#clinicalFeatures

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1538§ionid=102307914&jumpsectionid=102307927#undefined

https://www.medigraphic.com/pdfs/derrevmex/rmd-2006/rmd064c.pdf

https://www.bbc.com/mundo/noticias/2016/02/160202_salud_enfermedad_rara_hombre_arbol_bangladesh_lb

¿Por qué el gato Egipcio no tiene pelo?

El gato Egipcio o Sphynx es una raza de gato cuya característica más llamativa es la aparente ausencia de pelaje y su aspecto delgado y esbelto.

Aunque los ejemplares de la raza parecen ser gatos sin pelos, hay que destacar que verdaderamente no son gatos pelados, sino que presentan la piel cubierta de una capa de vello muy fino, corto y parejo, casi imperceptible a la vista o al tacto.  

El gato Egipcio fue la primera raza sin pelo o sin pelaje aparente reconocida por la asociaciones felinas  y hoy en día el Egipcio comparte junto con el Peterbald y con el Don Egipcio la exclusividad de ser una de las tres únicas razas peladas o sin pelos.

La apariencia de los Egipcio es el resultado de una mutación genética natural de carácter recesivo, acontecida en Canadá, en la década de los 60 así como el trabajo de criadores serios que decidieron fijar y mantener dichas características confiriéndole al mismo tiempo un tipo y estructura único y particular como para conformar una raza que fue aceptada como tal en el año 2000.  

Los criadores en Canadá trabajaron con esta raza desde principio de los años 60. Todas las líneas de sangre de gato Egipcio, tanto las americanas como las europeas de la actualidad descienden a partir de dos familias de mutaciones naturales.

Gato Egipcio o Sphynx

El gen responsable de la modificación del pelaje del Egipcio es recesivo, por ello todo gato Egipcio es homocigoto recesivo. Si un gato egipcio se cruza con una raza con pelo, toda la descendencia tendrá pelo, pero algunos de ellos llevarán el alelo recesivo que con la cruza apropiada reaparecerá como homocigoto mas tarde.  

Se puede dar el caso de que al cruzar 2 gatos sin pelo aparezca descendencia con pelo, en un principio esto parece que desafía las leyes de Mendel, sin embargo, esto sucede cuando se cruza un Egipcio (Sphynx) con un Don Sphynx (Donskoy Sphynx).

Gato Don Sphynx

La raza Don Sphynx apareció de manera natural en Rusia en 1987 y su genética es mas complicada, al parecer el alelo es dominante y cuando está en homocigosis es letal, incluso también se piensa que se hereda como una dominancia incompleta, pero faltan datos para precisar el modo de herencia de los alelos.

¿Michael Phelps tiene síndrome de Marfan si o no?

Michael Phelps es el nadador y deportista olímpico más condecorado de todos los tiempos, con un total de 28 medallas y muchos se preguntan si realmente tiene síndrome de Marfan.

Quiza el rumor mas difundido sobre Phelps es que su impresionante destreza para nadar viene dada por sus características corporales que se deben a que padece de síndrome de Marfan.

El síndrome de Marfan es una enfermedad rara del tejido conectivo, que afecta a distintas estructuras, incluyendo esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos. Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Se cree que afecta a una de cada 5000 personas. A diferencia de otros problemas genéticos, no afecta negativamente la inteligencia.

Las características físicas de Phelps son algo inusuales, veamos porqué: Las personas de tamaño “normal” tienen una envergadura (el ancho que ocupamos con los brazos extendidos) similar al de su altura. Phelps, en esto, es distinto: con una altura de 1,93 cm tiene una envergadura de 2,08 centímetros, lo que le proporciona palancas perfectas para avanzar en el agua. Su altura no es precisamente por el largo de sus piernas, sino porque cuenta con un enorme torso, esto le permite superar uno de los principales problemas que sufren los nadadores; al arrastrarse por el agua, las piernas los desaceleran. Phelps, con piernas cortas y torso grande, puede así moverse más rápido.

Ahora hablemos algunos de los principales síntomas y signos del síndrome de Marfan: estructura corporal alta y delgada, extremidades largas y delgadas, tórax en embudo, escoliosis (curvatura en la columna vertebral), miopía (mala visión de lejos), córnea deformada (plana), dilatación de la raíz aórtica, aneurisma aórtico disecante; prolapso de la válvula mitral etc.

Al hacer una comparación salta a la vista que parece ser que Michael Phelps presenta algunos de los síntomas ligeros del síndrome y obviamente no presenta los más severos, ¿qué suerte no?

Esto es lo que ha llevado a que se especule que padece este síndrome, pero vemos que dice la genética.

El síndrome de Marfan se hereda de manera autosómica dominante y al menos que se sepa ninguno de los padres de Phelps tiene Marfan, aquí se podría alegar que se ha observado que el 25% de los afectados por Marfan no tienen antecedentes familiares, es decir la enfermedad surgió como una mutación. Sin embargo, sea por antecedentes familiares o mutación cuando los médicos hacen un diagnóstico acuden a criterios establecidos por expertos, quienes en función de la revisión de muchos casos van estableciendo los patrones de un conjunto de características (síntomas y signos) comunes en determinada enfermedad. Esto permite hacer los diagnósticos y, además, diferenciar cuadros similares.

En el establecimiento de los patrones de síntomas y signos no sólo importan cuáles están presentes, sino también cuántos. Adicionalmente, en casos como el síndrome de Marfan, estas características se dividen en criterios mayores y menores. Los mayores son aquellos que necesariamente deben estar presentes para hacer el diagnóstico y los menores son características que pueden o no estar. Así, para poder hacer un diagnóstico clínico es necesario establecer cuáles y cuántos criterios mayores y menores se cumplen.

Tomando en cuenta lo anterior ¿Puede existir una persona con síndrome de Marfan sin afectación cardiovascular? Sin historia familiar no; con historia familiar sí, si tuviera ectopia lentis o un puntaje sistémico mayor de 7. Esto según los criterios establecidos para el diagnóstico.

En conclusión Michael Phelps no cumple con los criterios diagnósticos establecidos para síndrome de Marfan.

Y para finalizar podriamos decir que es afortunado por tener características físicas que lo convierten en un nadador excepcional, aunque eso es solo una pequeña parte, en la realidad lo que lo convirtió en un nadador fuera de serie es que tuvo la perseverancia para entrenar todos los días y con este esfuerzo    hacer que su físico se convirtiera en una ventaja real.

¿Te gusta tener perros? Quizá esté escrito en tus genes

Los perros fueron el primer animal domesticado y, según la evidencia arqueológica, han tenido una relación cercana con los humanos durante al menos 15,000 años.

Hoy en día, los perros son mascotas comunes en nuestra sociedad y se han relacionado con un mayor bienestar y mejores resultados de salud en sus dueños. Un perro en la familia durante la infancia está asociado con tener uno en la vida adulta. Los factores subyacentes detrás de esta asociación podrían estar relacionados con experiencias o influencias genéticas.


El objetivo de un estudio realizado en la Universidad de Uppsala en Suecia fue investigar la heredabilidad de la propiedad de perros en una gran muestra de gemelos, incluidos todos los gemelos del Registro Sueco de Gemelos nacidos entre 1926 y 1996 y vivos en 2006.


Para este estudio se realizó un modelo de ecuación estructural para estimar los efectos genéticos aditivos (la heredabilidad), los efectos ambientales comunes / compartidos y los efectos ambientales únicos / no compartidos.

Los investigadores encontraron que los factores genéticos aditivos contribuyeron en gran medida a la propiedad del perro, con una heredabilidad estimada del 57% para las mujeres y del 51% para los hombres.

El efecto de los factores ambientales compartidos solo se observó en la edad adulta temprana.En conclusión, se mostró una fuerte contribución genética a la tenencia de perros en la edad adulta en un gran estudio de gemelos y se pueden observar dos implicaciones principales de este hallazgo:

1. La variación genética puede haber contribuido a nuestra capacidad para domesticar perros y otros animales.


2. Los posibles efectos pleiotrópicos ( Cuando un gen afecta a más de un carácter del fenotipo) de la variación genética que afectan la propiedad de perros deben considerarse en los estudios que analizan los impactos en la salud de la propiedad de perros .


Para mas información: https://www.nature.com/articles/s41598-019-44083-9